Auswirkungen von metabolischen Veränderungen verursacht durch das Umgebungsmilieu auf die Wirksamkeit von Antibiotika gegen Chlamydia trachomatis

Projekt: DFG-ProjekteDFG Einzelförderungen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Urogenitale Infektionen mit Chlamydia trachomatis sind die am häufigsten auftretenden sexuell-übertragbaren Krankheiten weltweit. Wiederkehrende oder persistierende C. trachomatis Infektionen können zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen wie pelvic inflammatory diseases (PID), ektopische Schwangerschaft und Unfruchtbarkeit führen. Doxycyclin und Azithromycin sind die Antibiotika der ersten Wahl gegen C. trachomatis Infektionen. Jedoch treten Behandlungsfehler bei 8% der Patienten auf. Der Grund hierfür ist noch nicht vollständig verstanden und wir fragen uns, welche bakteriellen oder Wirtszellfaktoren mit einem Therapieversagen einhergehen. Eine transiente Form einer verminderten Wirksamkeit von Antibiotika in Abwesenheit einer genetischen Veränderung wurde bereits für extrazelluläre Bakterien beschrieben. Bei dieser Form der phänotypischen Resistenz scheinen Veränderungen des Bakterien-Metabolismus die antimikrobielle Wirksamkeit zu beeinflussen. Phänotypische Resistenzen von Chlamydien wurden in vitro bei Persistenzbedingungen und während niedriger Sauerstoffbedingungen (2% O2) beschrieben. Es konnte gezeigt werden, dass C. trachomatis in diesen Wachstumszuständen weniger empfindlich für Antibiotika ist. Jedoch sind die Mechanismen hierfür noch unzureichend untersucht. Als obligat-intrazelluläres Bakterium besitzt C. trachomatis eine reduzierte Genomgröße mit unvollständigen Stoffwechselwegen. Daher ist C. trachomatis auf Metabolite der Wirtzelle angewiesen. Bestimmt Stimuli die eine chlamydiale Persistenz induzieren (z.B. Interferon-gamma) stehen in Zusammenhang mit Veränderungen im Energiestoffwechsel der Wirtszelle. Zudem beeinflussen geringe Sauerstoffbedingungen (Hypoxie, 2% O2) den Wirtszellstoffwechsel, in dem sie die Glykolyse stimulieren und die Laktat-Produktion erhöhen. Zudem bedingt die gesteigerte Protonen-Produktion einen Abfall des pH-Werts. Obwohl ein veränderter pH direkt die Wirksamkeit von Antibiotika gegen extrazelluläre Uropathogene beeinflusst, ist bisher nicht bekannt, wie die Wirt-Stoffwechselaktivität oder eine Veränderung des pH-Werts die antibiotische Wirksamkeit gegen C. trachomatis beeinflusst. Deshalb werden wir zelluläre metabolische Regulationsmechanismen verursacht durch das Umgebungsmilieu, die die antibiotische Wirksamkeit gegen C. trachomatis beeinflussen definieren. Darauf aufbauend können neue Antibiotika-Behandlungsstrategien zur Erhöhung der Wirksamkeit von Antibiotika entwickelt werden, um ein mögliches Therapieversagen von C. trachomatis Infektionen entgegenzuwirken.

Ergebnisbericht

Urogenital tract infections with Chlamydia trachomatis are the most prevalent bacterial sexually transmitted diseases worldwide. C. trachomatis recurrent or persistent infections can lead to serious sequelae such as pelvic inflammatory disease (PID), ectopic pregnancy and infertility. Doxycycline and azithromycin are first-line drugs in treating C. trachomatis infection. However, treatment failures occur in around 8% of the patients. The reason is not yet completely understood and we wonder what kind of bacterial and host factors associate with treatment failures. A transient form of decreased susceptibility of antibiotics in the absence of a genetic change has been described for extracellular bacteria. In this form of phenotypic resistance changes in the bacterial metabolism seem to influence the antimicrobial efficacy. Phenotypic resistance in chlamydial infection was reported in vitro in the chlamydial persistent state or under low oxygen conditions (2% O2). It was shown that C. trachomatis in these growth states is less susceptible to antibiotics. However, the mechanism of this are still poorly investigated. As an obligate-intracellular bacteria C. trachomatis have a reduced genome size harboring incomplete metabolic pathways. Therefore C. trachomatis depend on host metabolites. Certain stimuli inducing chlamydial persistence such as Interferon-gamma are associated with changes in the energy metabolism of the host cell. In addition, low oxygen conditions (hypoxia, 2% O2) influence the host cell metabolism in which they stimulated the glycolysis and production of lactate. Moreover, an increased proton production accounts for a drop in the pH value. While it has been reported that an altered pH directly affected the antibiotic efficacy against extracellular bacterial uropathogens, it is so far not known how the metabolic activity or an alteration in the pH impacts the antibiotic efficacy against intracellular C. trachomatis. Therefore, we will define host metabolic regulation mechanisms upon mircoenvironmental factors that influence the antibiotic efficacy against C. trachomatis. On this basis new antibiotic treatment strategies to increase the effectiveness of antibiotics can be obtained to counteract possible treatment failures of C. trachomatis infections.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.1631.12.19

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Forschungsschwerpunkt: Infektion und Entzündung - Zentrum für Infektions- und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL)

DFG-Fachsystematik

  • 205-23 Reproduktionsmedizin, Urologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft