Kontrolle des angeborenen Immunsystems durch IL-10+ Plasmazellen

Neuere Arbeiten zeigen, dass Antikörper-sezernierende Zellen mit einem CD138+ Plasmablasten/Plasmazell-Phänotyp über die Produktion von IL-10 inflammatorische T-Zellen und Autoimmunpathogenese effektiv unterdrücken können. Es wird angenommen, dass es sich um direkte Abkömmlinge von unreifen/regulatorischen B-Zellen handelt, allerdings konnte die Identität dieser "regulatorischen" Zellen noch nicht abschließend geklärt werden. Im Gegensatz zu dieser Hypothese zeigen unsere aktuellen Studien, dass auch aus naiven IgD+ B-Zellen hervorgegangene Plasmablasten und Plasmazellen sowie murine und humane Myelom-Plasmazellen ebenfalls immunregulatorisches IL-10 produzieren können. Dies legt nahe, dass IL-10 Produktion und immunsuppressive Eigenschaften von Plasmazellen nicht auf direkte Abkömmlinge unreifer/regulatorischer B-Zellen beschränkt sind. Weiterhin konnten wir zeigen, dass diese IL-10+ Plasmazellen nicht nur T-Zell-Antworten modulieren, sondern auch die Funktion von Neutrophilen Granulozyten direkt unterdrücken können, und dass dieser Mechanismus entscheidend zur klinisch relevanten Immundefizienz und zur erhöhten Infektanfälligkeit im Kontext von Plasmazytose-assoziierten Erkrankungen beiträgt. Unsere vorläufigen Resultate zeigen außerdem, dass Plasmazell-IL-10 schon unter physiologischen Bedingungen die Differenzierung und die pro-/antientzündliche Funktion von Monozyten/Makrophagen wesentlich beeinflusst. Im Rahmen dieses Antrags wollen wir nun unsere Hypothese überprüfen, dass "regulatorische" IL-10+ Plasmazellen in Abhängigkeit von der jeweiligen Immunreaktion von verschiedenen B-Zell Vorläuferzellen abstammen können, und dass diese Zellen einen wichtigen direkten Einfluss auf Effektorzellen des angeborenen Immunsystems besitzen, insbesondere auf Neutrophile und Monozyten/Makrophagen. Untersucht werden sollen Phänotyp, Wanderungsverhalten, Lebensspanne/Reifestadium und klonale Verwandtschaft von IL-10+ Plasmazellen mit IL-10- Plasmazellen und weiteren B-Zell-Subpopulationen. Die Effekte von IL-10+ Plasmazellen auf Neutrophile und Makrophagen und der Konsequenz für Immunität und Entzündung sollen im Kontext von physiologischen Bedingungen, steriler Plasmazytose und Infektion weiter getestet werden.

Das Projekt beschäftigte sich mit der Untersuchung von Plasmazellen. Diese sind die Quelle für Antikörper im Serum und in den Körperflüssigkeiten, wichtig für Immunschutz und für die Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen und IgE-getriebener Allergien. In den letzten Jahren verdichteten sich Befunde, dass diese Zellen durch die Sekretion des Zytokins IL-10 auch dazu beitragen, ungewünschte Entzündungsreaktionen zu unterdrücken. Wir konnten zeigen, dass Plasmazell-IL-10 unter physiologischen Bedingungen die Differenzierung und die Funktion von Monozyten/Makrophagen moduliert, dies sind wichtige Zellen des angeborenen Immunsystems. Entgegen früherer Annahmen, handelte es sich bei den IL-10 sezernierenden Plasmazellen um terminal ausdifferenzierte Zellen, nicht um Vorläuferstufen, wie zuvor angenommen. Außerdem akkumulierten IL-10+ Plasmazellen im Alter im Gewebe und Effekte auf Monozyten/Makrophagen wurden deutlicher sichtbar. Unsere Befunde legen nahe, dass die IL-10-vermittelte Wirkung mit zunehmendem Alter stärker ausgeprägt ist. Dies könnte dazu beitragen, dass ältere Menschen anfälliger werden für Infektionserkrankungen und ist Gegenstand von Folgeuntersuchungen. Überaschenderweise fanden wir Hinweise, dass Plasmazell-IL-10 direkt oder indirekt auch die Produktion von Antikörpern, insbesondere das für die Abwehr von Parasiten und die Entstehung allergischer Erkrankungen wichtige IgE, beeinflusst. Obwohl wir die Mechanismen mit denen IL-10+ Plasmazellen die Produktion von IgE beeinflussen bislang nicht entschlüsseln konnten, trugen unsere Arbeiten dazu bei, die Regulation von IgE Produktion besser zu verstehen. Wir konnten zeigen, dass die Produktion von IgE durch das Zytokin IL-21 unterdrückt wird, das von T-helfer Zellen gebildet wird. Bereits früher hatten wir und andere Forscher gezeigt, dass Plasmazell IL-10 die Bildung und Zytokinproduktion von T-helfer Zellen beeinflusst. Daher gehen wir davon aus, dass Plasmazell IL-10 über die Beeinflussung von IL-21+ T-helfer Zellen die Generierung von IgE moduliert. Diese Hypothese muss jedoch in Folgestudien überprüft werden. Da IL-10+ Plasmazellen sehr seltenen sind, sind diese Zellen für die meisten Untersuchungsmethoden nur schwer zugänglich. Daher wurde im vorliegendes Projekt ein aufwendiges und mehrstufiges Verfahren etabliert, mit dem sich IL-10+ Plasmazellen effektiv in Zellkultur generieren lassen. Diese Methode wird helfen, diese Zellen weiter zu untersuchen, insbesondere Ihr Potential für neuartige Therapieansätze zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen.