Identifizierung genetischer Ursachen des "Restless legs"-Syndroms

Das ¿Restless Iegs -Syndrom (RLS) ist eine häufige Bewegungsstörung, die durch den schmerzhaften Drang, die Beine zu bewegen, gekennzeichnet ist. Die Symptome treten vor allem in Ruhe und nachts auf, was zu erheblichen Schlafstörungen und daraus resultierenden Problemen führt. RLS folgt oft einem autosomal-dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz. Obwohl bis zu 10 % der Bevölkerung an RLS leiden, wurde bisher noch keine genetische Ursache identifiziert. Es wurden lediglich drei verschiedene Genorte lokalisiert. Während der letzten Jahre rekrutierten wir drei große Familien mit RLS mit 19, 17 bzw. 11 sicher Betroffenen. Zwei der Familien stammen aus einer geographisch isolierten Region, während die dritte Familie durch einen Beginn im Kindesalter gekennzeichnet ist, was eine monogene Ursache nahelegt. Durch Kopplungsanalysen wurden bei zwei Familien zwei unterschiedliche, neue Kandidatenregionen identifiziert. Unser Ziel ist es, auch bei der dritten Familie den Genort zu lokalisieren und durch Mutationsanalyse entsprechender Gene die genetischen Veränderungen, die zum RLS bei diesen drei Familien führen, zu identifizieren und zu charakterisieren. Die Erkenntnisse werden helfen, die Pathophysiologie des RLS besser zu verstehen. Eine Nachuntersuchung aller Mutationsträger und Betroffenen wird Aufschluss über Verlauf und klinisches Bild des ¿genetischen RLS geben. Die Rekrutierung weiterer Patienten aus diesen und neuen Familien wird erlauben, die Bedeutung identifizierter Gene bei anderen Betroffenen zu testen.

Im Rahmen des Projektes „Identifizierung genetischer Ursachen des Restless legs-Syndroms“ wollten wir die monogene Krankheitsursache bei drei RLS-Familien identifizieren. Außerdem war unser Ziel, neue Patienten zu rekrutieren und vorhandene nachzuuntersuchen. Unser Arbeitsprogramm umfasste umfangreiche Kopplungs- und Mutationsanalysen. Bei zwei Familien führten wir genomweite Kopplungsanalysen mit Mikrosatellitenmarkern durch, die von einer detailierten Feinkartierung gefolgt wurden. Bei einer dritten Familie sequenzierten wir alle relevanten Gene in einer Region, die Kopplung mit RLS aufwies. Darüber hinaus wurden 23 neue Patienten detailliert klinisch untersucht. Einundzwanzig Familienmitglieder einer der drei großen RLS-Familien konnten nachuntersucht werden. Wir konnten keine monogene RLS-Ursache identifizieren. Allerdings fanden wir bei zwei der drei Familien einen Genort und bei einer Familie einen möglichen Risikofaktor. Wir demonstrierten, dass die beschriebenen Risikogene auch bei RLS im Kindesalter eine Rolle spielen, aber bei einer einzelnen großen Familie nicht mit RLS segregieren. Außerdem zeigten wir, dass Parkin-Mutationen den RLS4-Phänotyp beeinflussen. Wir rekrutierten 48 neue Patienten, die für weitere Untersuchungen zur Verfügung stehen. Außerdem etablierten wir neue Kooperationen, sowohl auf klinischer als auch auf molekulargenetischer Ebene. Eine monogene Ursache von RLS zu identifizieren, ist eine große Herausforderung, wie die weltweiten Fehlschläge der letzten Jahre trotz weiterer moderner technischer Möglichkeiten zeigen. Die Tatsche, dass RLS sehr häufig ist, erschwert die Bestrebungen eher. Zwar gibt es sehr viele RLS- Patienten, oft auch mit betroffenen Angehörigen, aber die großen Familien, die besonders gut für eine genomweite Kopplungsanalyse geeignet sind, weisen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit Phänokopien auf: Wenn man von einer Prävalenz von 10 % ausgeht, dann muss man annehmen, dass statistisch gesehen fast jeder zehnte Betroffene in einer Familie eine Phänokopie darstellt. Erschwerend hinzu kommen das häufige Auftreten sekundärer Formen, die häufige Komorbität mit psychiatrischen Störungen wie auch das Fehlen eines eindeutigen diagnostischen Tests. Die Diagnose basiert auf subjektiven Empfindungen und Beschreibungen der Betroffenen, die objektiv nur schwer überprüft werden können. Ob es tatsächlich monogene Formen für RLS gibt, die mit einer Veränderung der Aminosäuresequenz von Proteinen einhergehen, wird sich in den nächsten Jahren zeigen. Neuste Studien legen eine Rolle von Suszeptibilitätsfaktoren auf Expressionsebene nahe. Aufgrund der hohen Prävalenz von RLS ist es auch denkbar, dass die familiäre Häufung eher zufällig auftritt, zumal reduzierte Penetranz und das Vorhandensein von Phänokopien häufig angenommen werden müssen, um einen Genort zu finden. Es wäre vorstellbar, dass die beschriebenen Genorte mit LOD-Scores zwischen 3,4 und 4,1 doch nur Zufallsbefunde sind bzw. eher Regionen mit Suszeptibilitätsgenen anzeigen wie für RLS1 (NOS1- Gen), RLS3 (PTPRD-Gen) und RLS3* (DMRTA1-Gen) vermutet werden kann. Die weitere Forschung an monogenen und komplex-genetischen Ursachen des RLS wird schließlich dazu beitragen, die Ursachen der so häufigen Erkrankung genauer zu verstehen, und die Möglichkeiten der Diagnose und Therapie zu verbessern.