Genomweite Assoziationsstudie zur Identifikation Genetischer Risikofaktoren der Parodontitis

Parodontitis (PD) ist eine chronische Entzündungskrankheit der oralen Mukosa und des Zahnhalteapparates. Sie wird in die Unterformen chronische Parodontitis (CP) und aggressive Parodontitis (AgP) eingeteilt. Die CP tritt hauptsächlich bei Erwachsenen auf und ist durch langsames Fortschreiten der Erkrankung gekennzeichnet. Die AgP kommt vor allem bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor und wird aufgrund des rasch fortschreitenden Abbaus des Kiefernknochens bestimmt. Verschiedene Umweltfaktoren und Faktoren des Lebensstils spielen eine wesentliche Rolle in der Ätiologie der Parodontitis, die aber nicht immer zur Krankheit führen und es gibt empfängliche und tolerante Individuen. Es wird angenommen, dass genetische Faktoren eine wesentliche Rolle in der Ätiologie spielen, besonders bei den schweren Formen. Die genetische Basis der PD wurde durch formalgenetische Studien dargestellt, aber bislang konnte nur ein Bruchteil der Heritabilität aufgeklärt werden. Die koronare Herzkrankheit (KHK) und die rheumatoide Arthritis (RA) sind durch eine höhere Inzidenz der PD gekennzeichnet und es wird vermutet, dass die PD hier eine Rolle spielt. Ziel des Projektes ist die Aufklärung der genetischen Architektur der PD und die Identifikation der genetischen Faktoren, die der PD und KHK bzw. der RA gemeinsam zugrunde liegen. Es soll eine genomweite Assoziationstudie (GWAS) mit 624 deutschen AgP Patienten (Illumina OmniExpess Arrays) durchgeführt werden. Dazu stehen GWAS Daten dieser Arrays für >6.000 deutsche populationsrepresentative Kontrollen zur Verfügung. Signifikante Assoziationen sollen anhand von Einzel-Marker Assoziationstests, genweiten Signifikanztests und Analyse von Genwirkketten identifiziert werden. Zusätzlich sollen bereits generierte Genotypen des Exom-Arrays (Illumina) 600 deutscher AgP-Patienten und >3.000 Kontrollen ausgewertet werden, sowie eine vergleichende GWAS-Analyse des zu erstellenden GWAS für AgP mit drei vorhandenen genomweiten Fall-Kontroll Datensätzen der KHK bzw. mit zwei entsprechenden Datensätzen der RA durchgeführt werden. Die Replikation ausgewählter signifikanter Marker wird in einer weiteren Stichprobe von 600 AgP-Patienten West-Europäischer Herkunft (600 Fälle, >3,000 Kontrollen) und verschiedener imputierter GWAS-Datensätze der KHK und RA durchgeführt. Replizierte Marker-Assoziationen sollen auf ihre Relevanz für die CP in weiteren 1.200 CP-Fällen und 2,500 Kontrollen validiert werden. Weiteres Ziel ist die Identifikation kausativer Varianten. Die am stärksten assoziierten replizierten Regionen sollen in Trägern der Risikoallele gerichtet resequenziert werden. Die potentiellen kausativen Varianten werden durch Genotypisierung der vollständigen AgP- und CP-Populationen auf Ihre Relevanz für die PD validiert. Die zu erwartenden Befunde sind bedeutend für ein tieferes Verständnis der molekularen Wirkketten der PD, wie auch für die daraus folgende Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren und Behandlungsweisen.

This research project conducted a GWAS and meta-analyses of PD and CAD to identify novel genetic risk variants. Four novel risk loci with genome-wide significance (P < 5 10E-08) were identified (DEFA1A3, SIGLEC5, LOC107964137, MTND1P5), and the associations of two additional loci were validated (VAMP8, PLG). In addition, the shared genetic basis of PD and CAD was confirmed and expanded. This study did not give evidence for a shared genetic basis of RA and T2D with PD. Furthermore, genotyping of 600 AgP cases and 6.940 German controls with the Illumina HumanExome chip 12v1 could not identify nonsynonymous PD risk alleles with large effect sizes. The identification and characterization of putative causative variants of PD is ongoing. CNV analyses for the copy number variable locus DEF1A3 suggested a single overrepresented haplotype that might increase PD risk. In current works, we are matching our SNP and CNV data and aim phasing the SNP and CNV haplotypes computationally. Additionally, we performed a G x S interaction study and give evidence that genetic variants at the genes SOST, SSH1, ST8SIA1, and BMP7 increase the disease susceptibility for AgP by interaction with cigarette smoke.