Entschlüsselung der RAI2-Aktivität für die Entstehung von Therapieresistenz bei kastrationsresistentem Prostatakrebs

Prostatakrebs ist eine hormonell bedingte Erkrankung, deren Tumorzellwachstum in hohem Maße von der Androgenrezeptor (AR)-Signalübertragung abhängt. Daher werden gezielte Therapien gegen die Androgensynthese oder die AR-Aktivität häufig eingesetzt und ständig verbessert. In unglücklichen Fällen kann fortgeschrittener Prostatakrebs unter dem konstanten Druck der Androgenentzugstherapie eine Resistenz gegen die neueste Generation von AR-Inhibitoren entwickeln und sich in noch aggressivere, behandlungsresistente Subtypen umwandeln. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass eine erhöhte Expression und Aktivität des epigenetischen Schlüsselregulators Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) als katalytische Komponente des Polycomb-2-Repressor-Komplexes phänotypische Plastizität und Therapieresistenz ermöglicht. In der ersten Förderperiode konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass die Expression des Gens und des Proteins Retinoic Acid Induced 2 (RAI2) mit der Androgenrezeptoraktivität und der epithelialen Differenzierung in Primärtumoren und zirkulierenden Tumorzellen in Verbindung steht. Wir haben auch bestätigt, dass das RAI2-Protein als transkriptioneller Co-Regulator der AR-Signalisierung fungiert. Darüber hinaus entdeckten wir, dass RAI2 zusätzlich zu seiner Funktion als AR-Koregulator die phänotypische Plastizität unterdrückt und der Aktivität von EZH2 entgegenwirkt. In der nächsten Förderperiode wollen wir unsere Bemühungen fortsetzen, die biologische Bedeutung der RAI2-Aktivität für das Fortschreiten von fortgeschrittenem Prostatakrebs und die Entwicklung von Therapieresistenz besser zu verstehen. Darüber hinaus wollen wir unsere Bemühungen zur Entwicklung und Erprobung von Flüssigbiopsie-Assays für die Früherkennung von Prostatakrebspatienten fortsetzen, die nicht mehr von einer antihormonellen Therapie profitieren. Wir werden uns mit den folgenden Fragen befassen: - Ist RAI2 erforderlich, um den Phänotyp des kastrationsresistenten Prostatakrebses zu etablieren? - Wie trägt der Verlust von RAI2 in fortgeschrittenen Prostatakrebszellen zur Androgenrezeptor-Signalübertragung und zur Induktion der phänotypischen Plastizität auf molekularer Ebene bei? - Spiegeln Tumorzellen und Tumorzellprodukte im Blutkreislauf die Entwicklung von phänotypischer Plastizität und Therapieresistenz wider?