Einfluss von Interleukin-6 auf die IgG Antikörper Glykosylierung

Die Blockierung des IL-6 Rezeptors (IL-6R) mit dem monoklonalen Antikörper Tocilizumab ist eine erfolgreiche Therapie zur Behandlung der IgG Autoantikörper-vermittelten Rheumatoiden Arthritis (RA). Jedoch ist die Rolle von IL-6 bei die Entstehung von pathogenen T Zell-abhängigen IgG Autoantikörpern unklar.Neben der IgG Subklasse reguliert die Art der IgG Fc N-Glykosylierung das pathogene Potential von IgG Antikörpern. Nicht-(a)galaktosylierte IgG Autoantikörper sind assoziiert mit dem Schweregrad der RA, wohingegen galaktosylierte plus terminal sialylierte IgG Antikörper weniger inflammatorisch oder auch immunsuppressiv wirken.Wir konnten mit Hilfe von T-Zell-abhängigen Immunisierungs-Versuchen mit verschiedenen Adjuvanzien zeigen, dass das inflammatorische Millieu während der Keimzentrumsreaktion die Differenzierung der CD4+ T follikulären Helfer Zellen determiniert, die dann die Expressionslevel der korrespondierenden Glykosyltransferasen in IgG+ Keimzentrums B Zellen und den sich daraus entwickelnden Antikörper-produzierenden Plasmazellen regulieren.Vorversuche habe gezeigt, dass IL-6 defiziente Mäuse nach stark inflammatorischen Immunisierungen keine agalaktosylierten IgG Antikörper produzieren. Wie IL-6 jedoch die IgG Glykosylierung beeinflusst, ist unklar, auch weil IL-6 über drei verschiedene Signalwege wirken kann:I) beim klassischen Signalweg bindet IL-6 an den membranständigen IL-6R, um dann mit diesem die membranständige Signaluntereinheit gp130 auf der gleiche Zelle zu aktivieren.II) beim trans-Signalweg bindet IL-6 an eine lösliche Form des IL-6R, um dann Zellen zu aktivieren, die nur gp130 exprimieren.III) Bei der kürzlich beschriebenen Trans-Präsentation bindet das von Dendritischen Zellen produzierte IL-6 an den IL-6R auf der gleichen Zelle, um dann gp130 auf CD4+ T Zellen zu aktivieren.Hier soll untersucht werden, welche Zellen und welcher dieser drei Signalwege die Differenzierung von T follikulären Helfer Zellen und damit die Glykosyltransferase-Expressionen in Antigen-spezifischen IgG+ Keimzentrums B Zellen und daraus resultierenden Plasmazellen reguliert. Dafür sollen z.B. folgende Mauslinien verwendet werden: IL-6-/-, sgp130-Fc tg, Il-6fl/fl × CD11c-Cre, Il-6rafl/fl × CD11c-Cre, Il-6rafl/fl × CD4-Cre und Il-6rafl/fl × CD19-Cre.Therapeutisch soll der Einfluss von IL-6 auf die IgG Fc Glykosylierung und die Entwicklung der Erkrankung in zwei Autoantikörper-vermittelten murinen Autoimmun-Modellen und in RA Patienten mit einem anti-IL-6R Blocking-Antikörper (muriner MR16-1 (der alle drei Signalwege inhibiert) bzw. dessen humanisierte Form (Tocilizumab) untersucht werden.Diese Arbeiten werden Hinweise geben, welcher der drei Signalwege über welchen Zelltyp die Wirkung von IL-6 auf die Entstehung von pathogenen agalaktosylierten IgG Autoantikörper vermittelt, um so z.B. in Zukunft Therapeutika zu entwickeln, die z.B. nur den relevanten Signalweg inhibieren.