Bedeutung der spleen tyrosine kinase (SYK) für die Pathogenese der Epidermolysis bullosa acquisita

Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine prototypische, organspezifische Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper gegen Typ VII Kollagen (COL7) verursacht wird. Während die Grundlagenforschung zahlreiche neue Aspekte der Pathogenese aufklären konnte, wurden in der Therapie dieser Patienten (bestenfalls) geringe Fortschritte erzielt. In der EBA Pathogenese lassen sich 2 Phasen unterschieden: In der afferenten Phase kommt es bei genetisch prädisponierten Individuen zu einem Toleranzverlust gegenüber COL7, welches zu einer CD4-abhängingen Differenzierung COL7-spezifischer B Zellen führt. Daten unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass darüber hinaus neutrophile Granulozyten an der Produktion der Autoantikörper beteiligt sind. Die spleen tyrosine kinase (SYK) spielt sowohl bei der Aktivierung der B Zellen, als auch neutrophiler Granulozyten eine entscheidende Rolle. Daher werden wir im Rahmen dieses Vorhabens die Rolle der SYK an der Generierung einer Autoantikörperantwort bei experimenteller EBA untersuchen. Die efferente Phase der EBA wird durch die Bindung der Autoantikörper an ihr in der Haut exprimiertes Zielantigen initiiert. Die in der Haut gebildeten Immunkomplexe (IC) induzieren über vielschichtige Mechanismen ein pro-entzündliches Milieu. Dies führt zu einer CD18-abhängigen Extravasation Gr-1 positiver Effektorzellen, vor allem neutrophile Granulozyten, in die Haut. Die Bindung dieser Effektorzellen an die IC erfolgt über spezifische aktivierende Fc gamma Rezeptoren (Fcgr). Über eine hierdurch aktivierte Signaltransduktionskaskade, die unter anderem von PI3Kbeta, AKT, p38 und ERK1/2 abhängig ist, kommt es zu einer Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und proteolytischer Enzyme. Letztere vermitteln letztendlich die bei der EBA beobachtete subepidermale Blasenbildung. Daher gehen wir auch davon aus, dass die Inhibition von SYK dies Zelltyp-spezifisch unterbinden wird. Die im EBA Mausmodell erhobenen Befunde sollen in einem kürzlich etablierten Modell des bullösen Pemphigoids (BP) in adulten Mäusen validiert werden. Der potentielle therapeutische Nutzen einer SYK Inhibition wird anschließend in bereits an EBA erkrankten Mäusen getestet. In einem explorativen Arbeitspacket wird untersucht welche weiteren Signaltransduktionswege an der EBA Pathogenese beteiligt sind. Abschließend werden Patientenproben untersucht, um zu überprüfen ob morphologischen Befunde der Mausmodelle sich bei Patienten validieren lassen. Alle Abschnitte des Arbeitsprogramms basieren auf im Labor etablierten Modellen. Bereits durchgeführte Pilotexperiemnte, unter anderem unter Verwendung zellspezifischer SYK-defizienter Mäuse, deuten auf eine Bestätigung einiger der hier aufgestellten Hypothesen hin. Sollten sich unsere Hypothesen im Rahmen dieses Vorhabens bestätigen, würde die (ggf. auch topische) SYK-Inhibition eine potentielle therapeutische Alternative bei EBA Patienten darstellen.

Collectively we were able to demonstrate that: • Sykb is one of the major hub-genes expressed in the skin of mice with experimental EBA; • pharmacological SYK blockade dose-dependently and almost completely impairs induction of experimental EBA in mice induced by transfer of anti-COL7 IgG; • induction of anti-COL7 IgG-induced EBA requires SYK expression on cells of the myeloid, but not lymphoid linage; • SYK inhibition ablates signaling events downstream of SYK in immune complexactivated neutrophils; • Plaur and Fpr1 are involved in the SYK signaling pathway; • SYK is differentially expressed in skin with pemphigoid disease (BP and EBA) when compared to healthy control skin.

Collectively we were able to demonstrate that: • Sykb is one of the major hub-genes expressed in the skin of mice with experimental EBA; • pharmacological SYK blockade dose-dependently and almost completely impairs induction of experimental EBA in mice induced by transfer of anti-COL7 IgG; • induction of anti-COL7 IgG-induced EBA requires SYK expression on cells of the myeloid, but not lymphoid linage; • SYK inhibition ablates signaling events downstream of SYK in immune complexactivated neutrophils; • Plaur and Fpr1 are involved in the SYK signaling pathway; • SYK is differentially expressed in skin with pemphigoid disease (BP and EBA) when compared to healthy control skin.