Der Wechsel von Translation zu Replikation im Lebenszyklus des Hepatitis A Virus (HAV): Ein Zell-Virus-Zusammenspiel

Aufgrund seiner nicht-lytische Replikation in Leberzellen und der Verfügbarkeit eines nicht-infektiösen Replikationssystems (Replicon) eignet sich das Hepatitis-A-Virus (HAV) hervorragend als experimentelles Objekt und gewebespezifisches Modell für die Analyse der geregelten Expression eines viralen RNA Genoms. Ziel der Arbeiten ist, die molekularen Mechanismen zu verstehen, mit denen die kompetitierenden Prozesse (virale Proteinexpression und Genomamplifikation) spatiotemporal (Zellkompartiment und viraler Lebenszyklus) koordiniert werden und zell- und pathogenitätsspezifische Effekte hervorrufen. Die HAV Protease 3C spaltet in unerwarteter Weise translationsrelevante Wirtsproteine, ohne den Wirtsmetabolismus nachhaltig zu behindern. Die Rolle von HAV 3C und die Interaktionen von RNA und Proteindeterminanten des Virus und Wirts sollen ermittelt werden, um so das Verständnis der Mechanismen der ¿cap -unabhängigen Translation (viral und zellulär) und der viralen Replikation zu erweitern. Die molekulare Analyse der HAV Infektion ist modellhaft für hepatotrope RNA-Viren (HCV) und essentiell für die Entwicklung neuer, antiviraler Interventionsstrategien.

Aufgrund seiner nicht-lytische Replikation in Leberzellen stellt das Hepatitis-A-Virus (HAV) ein Modell für die geregelten Expression eines viralen RNA Genoms dar, bei gleichzeitig weiterlaufendem Wirtsmetabolismus. Unter Verwendung verschiedener experimenteller Systeme (RNA-Protein Interaktion, RNAi, in vitro und in vivo Translation von Reportergenkonstrukten) wurde gezeigt, dass die HAV Protease 3C in unerwarteter Weise translationsrelevante Wirtsproteine spaltet, ohne den Wirtsmetabolismus in erkenntlicher Weise zu beeinflussen. Während das Poly(A)-Bindeprotein (PABP) und Poly(C)-Bindeprotein (PCBP) teilweise von der viralen Protease gespalten werden, ist das Autoantigen La resistent gegen HAV 3C. Diese Wirtsproteine binden spezifische Bereiche des 5'nichtkodierenden RNA Endes und scheinen daher direkt oder indirekt in die virale „cap"-unabhängigen Translation und die Replikation einzugreifen. Die Beteilung von nicht-kanonischen Translationsfaktoren bei der persistierenden HAV Replikation beleuchtet die raffinierte Nutzung von Wirtskomponenten - ohne die Wirtszelle zu schädigen. Die molekulare Analyse der HAV Infektion ist modellhaft für hepatotrope RNA-Viren (HCV) und essentiell für die Entwicklung neuer, antiviraler Interventionsstrategien.