KFO 303, Teilprojekt: Die Rolle von C5aR2 in der Pathogenese pemphigoider Erkrankungen

Das Komplementsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung der Hautläsionen in Pemphigoid-Erkrankungen (PE). Es ist essenziell an der Rekrutierung polymorphkerniger Granulozyten in die Haut beteiligt, wo diese durch die Freisetzung verschiedener proinflammatorischer Faktoren, reaktiver Sauerstoffspezies und Proteasen die Zerstörung der dermo-epidermalen Junktionszone bewirken. Die angenommene, ausschließlich proinflammatorische Rolle des Komplementsystems bei PE wurde kürzlich durch unsere Beobachtung hinterfragt, dass in einem experimentellen Modell für PE antiinflammatorische Effekte über C5aR2, den zweiten Rezeptor für C5a, vermittelt werden. Zudem verläuft bei einigen Patienten mit bullösem Pemphigoid (BP) die Entzündung der Haut auch Komplement-unabhängig. In dem vorliegenden Antrag werden daher die C5aR2-exprimierenden Zellen in der Haut und im Blut identifiziert und ihre funktionelle Relevanz in PE-Mausmodellen unter Verwendung von kürzlich generierten gefloxten tdTomato-C5aR2 Reporter-Mäusen untersucht. Durch die Verwendung dieser Mäuse werden wir nicht nur in der Lage sein, die Expression des C5aR2 direkt zu verfolgen, sondern auch – durch die Verpaarung mit verschiedenen „cre-deleter“-Stämmen – die funktionelle Relevanz distinkter C5aR2-exprimierender Zellpopulationen zu untersuchen. Durch die Verwendung spezifischer Agonisten und Antagonisten werden wir die Rolle des C5aR2 bei der Autoantikörperproduktion und Gewebszerstörung eruieren. Hierbei wird zudem das therapeutische Potenzial der C5aR2-Aktivierung für PE evaluiert. In Zusammenarbeit mit den Projekten P3 und P7 werden wir den Aktivierungsstatus des Komplementsystems und verwandter Moleküle sowie die Expression des C5aR2 in der Haut und im Blut von BP-Patienten im Verlauf der Erkrankung untersuchen. Dieses Komplement-Aktivierungsprofil wird uns im Z2-Projekt bei der Modellierung von PE sowie bei der Unterteilung der Patienten in Untergruppen helfen. Unsere Arbeiten werden zu einem besseren Verständnis der komplexen und teilweise widersprüchlichen Funktionen des Komplementsystems bei PE führen und sollen letztlich zu spezifischeren therapeutischen Beeinflussungen des Komplementsystems auch bei PE-Patienten beitragen.