KFO 303, Teilprojekt: Mitochondrial Regulation of Pemphigoid Diseases

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Forschergruppen/ Klinische Forschergruppen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Die derzeitigen Konzepte bezüglich der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen postulieren, dass die Krankheitsentwicklung sowohl durch genetische Faktoren, als auch durch die Umwelt entscheidend beeinflusst werden. Die Erforschung der genetischen Ursachen von Pemphigoiderkrankungen (PEs) steckt noch in den Kinderschuhen, weshalb die genetischen Varianten, welche PEs begünstigen, bis heute noch größtenteils unbekannt sind. Um Kandidatengene zu identifizieren, begannen wir daher in der ersten Förderperiode der KFO 303 mit der ersten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) in BP-Patienten. Zum jetzigen Zeitpunkt haben wir bereits das genetische Profil von 447 BP-Patienten und 336 gleichaltrigen Kontrollen überprüft. Hieraus ergab sich eine starke Assoziation mit genomweiter Signifikanz (p < 0,5 x 10-8) für SNPs im Bereich des HLA Lokus (6p21.1-21.3). Zusätzlich wurden weitere Varianten, wie beispielsweise ZNF385D und FGF14, außerhalb des HLA Lokus identifiziert. Die GWAS Daten wurden mit den Ergebnissen einer vorläufigen Genexpressionsstudie aus Hautproben und Whole Exome Sequencing kombiniert, um die hauptsächlich betroffen biologischen Funktionen zu identifizieren, die BP zu Grunde liegen und modulieren. Zusätzlich wurde die mitochondriale (mt)DNA von 95 BP Patienten sequenziert. In ihrer Gesamtheit legen diese Analysen nahe, dass zusätzlich zu den klassischen Genen der Immunantwort mehrere Mitochondrien-assoziierte metabolische Funktionen, sowie Zelladhäsion in der Epithelschicht, beispielsweise via EXPH5, zur Pathogenese von BP beitragen. Folglich untersuchten wir die funktionale Relevanz Mitochondrien-assoziierter Signalwege beim BP mithilfe eigens entwickelter, konplastischer Mausstämme. Diese stellen eine seltene Ressource dar, mit welcher der Einfluss mitochondrialer Mutationen auf Krankheiten modelliert und analysiert werden kann. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten unter Anderem darauf hin, dass mitochondriale genetische Variation Entzündungen der Haut von PEs über die Level von kurzkettigen Fettsäuren im Gewebe modulieren kann. Des Weiteren haben wir herausgefunden, dass das Mikrobiom des Verdauungstraktes zu einem signifikanten Anteil über mitochondriale Gene bestimmt wird.Im Zuge der zweiten Förderperiode werden wir den Fokus daher verstärkt auf die Funktionen der mitochondrialen Signalwege im Kontext von PEs legen. Wir werden sowohl unsere konplastischen Mausstämme als auch Zellen von BP-Patienten nutzen, um den Einfluss spezifischer mitochondrialer Genvarianten auf die Entzündungsreaktion von PEs zu analysieren. Zusätzlich werden wir die mtDNA weiterer BP-Patienten sequenzieren, um die Präzision unserer Studie zu verbessern. Desweiteren werden wir in Kollaboration mit P2 und dem Z2-Projekt die Interaktion zwischen nuklearer DNA und mtDNA sowie den Einfluss dessen auf das Mikrobiom der Haut und PEs aufklären.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.04.1531.12.23

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Forschungsschwerpunkt: Infektion und Entzündung - Zentrum für Infektions- und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL)
  • Zentren: Center for Research on Inflammation of the Skin (CRIS)

DFG-Fachsystematik

  • 205-19 Dermatologie
  • 204-05 Immunologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Fingerprint

Erkunden Sie die Forschungsthemen zu diesem Projekt. Diese Zuordnungen werden Bewilligungen und Fördermitteln entsprechend generiert. Zusammen bilden sie einen einzigartigen Fingerprint.