KFO 303, Teilprojekt 05: LTB4/BLT1 gatekeeping effector cell recruitment in Pemphigoid Diseases

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Forschergruppen/ Klinische Forschergruppen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Die Rekrutierung von Effektorzellen ist ein zentrales Ereignis bei der Initiierung und Aufrechterhaltung entzündlicher Hautläsionen des bullösen Pemphigoids (BP). Allerdings werden die zeitliche und räumliche Dynamik der Effektorzellrekrutierung aus den Blutgefäßen zur dermo-epidermalen Junktionszone (DEJ) bislang nur ansatzweise verstanden. In der ersten Förderperiode haben wir mittels intravitaler Multiphotonenmikroskopie die Migration verschiedener Effektorzellpopulationen, u.a. von Monozyten und Neutrophilen, während der Entstehung von Hautläsionen im passiven Modell der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) untersucht. Außerdem wurden die molekularen Mechanismen der frühen Zellrekrutierung analysiert. Hierbei haben wir uns auf Leukotrien B4 (LTB4) und seinen Rezeptor BLT1 fokussiert. Bereits wenige Stunden nach der Bindung von Autoantikörpern an die DEJ sind signifikante Mengen von LTB4 in der Haut nachweisbar. Wir konnten weiterhin zeigen, dass LTB4 für die Rekrutierung von Neutrophilen und Monozyten notwendig ist und damit eine zentrale Bedeutung für die Entstehung von Hautläsionen spielt. Es hat sich zudem gezeigt, dass das aktive Komplementspaltprodukt C5a und sein Rezeptor C5aR1 in ihrer pathogenetischen Funktion im passiven EBA-Modell der des LTB4 vorgeschaltet sind und wahrscheinlich dessen Freisetzung initiieren. Diese Ergebnisse haben bereits zu Kooperationen mit Pharmaunternehmen geführt und Studien zur Testung der Effektivität von LTB4- und C5-Inhibitoren zur Behandlung von BP-Patienten angestoßen. Bei der Untersuchung der Dynamik der Rekrutierung von Effektorzellen fanden wir, dass Neutrophile überraschend erst ab Tag 3 nach Antikörperbindung in signifikanter Anzahl an die DEJ einwandern, wohingegen Monozyten fast unmittelbar nach Bindung der Antikörper dorthin rekrutiert werden und somit eine zentrale Rolle bei der anschließenden massiven Einwanderung von Neutrophilen spielen könnten. Des Weiteren fanden wir Hinweise auf eine Kooperation zwischen Monozyten und Neutrophilen bei der Ausbildung von Hautblasen in späteren Stadien der Entzündung. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Monozyten ein bisher übersehener, wichtiger Faktor bei der Entstehung von Hautläsionen sind. Wir werden daher in der zweiten Förderperiode systematisch die Rolle von Monozyten untersuchen und uns auf Ihre mögliche Rolle bei der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten fokussieren. Es wird auch untersucht werden, welche molekularen Mechanismen für die Rekrutierung von Monozyten in die Haut notwendig sind. Unsere Hypothese ist, dass die C5a/C5aR1-LTB4/BLT1-Achse auch hier eine zentrale Rolle spielt, was ein weiterer Hinweis auf die Wirksamkeit von LTB4/BLT1- oder C5a/C5aR1-Inhibitoren beim BP wäre. Wir werden auch Monozytenpopulationen in BP-Patienten umfassend charakterisieren. Dies ist notwendig, um unsere Daten auf den Menschen zu übertragen und Monozyten als mögliche Targets für Medikamente und/oder als Biomarker zu etablieren.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.04.1531.12.22

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Forschungsschwerpunkt: Infektion und Entzündung - Zentrum für Infektions- und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL)
  • Zentren: Center for Research on Inflammation of the Skin (CRIS)

DFG-Fachsystematik

  • 205-19 Dermatologie
  • 204-05 Immunologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Fingerprint

Erkunden Sie die Forschungsthemen zu diesem Projekt. Diese Zuordnungen werden Bewilligungen und Fördermitteln entsprechend generiert. Zusammen bilden sie einen einzigartigen Fingerprint.