SFB 654, Teilprojekt C08: Zirkadiane und Schlafeffekte in der Zytokinregulation

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Sonderforschungsbereiche/ Transregios

Projektdetails

Projektbeschreibung

Ergebnisse der laufenden Förderperiode zeigen eine enge funktionale Verbindung zwischen Schlaf, zirkadianer Uhr und CD4+ T-Zell-Funktion. So konnten wir zeigen, dass die Expression von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen durch CD4+ Zellen sowohl tageszeit- als auch schlafabhängig reguliert wird. Experimente mit murinen Thymozyten sowie Thymus- und Lymphknoten-Schnittkulturen zeigen zudem eine endogen regulierte rhythmi-sche Expression des zirkadianen Uhren-Proteins PER2, synchron zur ebenfalls rhythmischen Expression von CD40L und IFN-. In der kommenden Förderperiode sollen die Mechanismen dieses Zusammenspiels zwischen (CD4+) T-Zell-Uhr, Schlaf und Immunfunktionen herausgearbeitet werden. Unsere bisherigen Daten lassen zwei unterschiedliche Szenarios zu: (i) Nächtlicher Schlaf repräsentiert einen permissiven Zustand, der die zirkadian rhythmische Regulation der Immunfunktion ermöglicht. (ii) Schlaf selber – oder Schlafentzug – fungiert als Zeitgeber für lokale Immunzelluhren und synchronisiert so T-Zellaktivität und Aktivitätsrhythmus. Um diese Hypothesen testen zu können, haben wir Mäuse mit genetisch induziertem Komplettausfall der Uhrenfunktion sowie Tiere mit einem Defekt der Uhrenmaschinerie spezifisch in T-Zellen generiert. Mit diesen Modelltieren wollen wir das Lymphozytenprofil (Anzahl, Funktion in vivo und in vitro) von Wildtyp-Mäusen mit dem von zirkadian arhythmischen Per1/2-Doppelmutanten und Mutanten mit T-Zell-spezifischer Deletion des zirkadianen Uhrwerks (Lck-Cre x Bmal1-flox) zu unterschiedlichen Tageszeiten und Schlafbedingungen vergleichen. Die Zellen werden in vitro in Kultur mit uhr- und schlafabhängigen Faktoren (Glukokortikoide, Noradrenalin, Wachstumshormon bzw. Inhibitoren der entsprechenden Rezeptoren) behandelt und auf ihre Aktivität (Expres-sion von IL-2, IL-4, IFN-γ, IL-17) nach Stimulation mit PMA/Ionomycin hin getestet. Die abgeleiteten Prinzipien werden anschließend an menschlichen Zellen unter verschiedenen Schlafbedingungen validiert. Um den Ein-fluss der Interaktion von Schlaf und zirkadianer Uhr auf die Immunantwort auch in vivo zu untersuchen, werden die oben genannten Mausstämme zu verschiedenen zirkadianen Zeiten und unter verschiedenen Schlafbedin-gungen entweder mit Leishmanien (als Modell für eine chronische Infektion) infiziert oder mit Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG; als Modell für eine chronische autoimmune Entzündung) immunisiert und anschließend der Krankheitsverlauf sowie T-Zell- und T-Zell-Uhren-Funktionen analysiert.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.0931.12.17

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Forschungsschwerpunkt: Infektion und Entzündung - Zentrum für Infektions- und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL)
  • Forschungsschwerpunkt: Gehirn, Hormone, Verhalten - Center for Brain, Behavior and Metabolism (CBBM)

DFG-Fachsystematik

  • 205-17 Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
  • 204-05 Immunologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft