Zirkadiane Kontrolle pränataler Stresseffekte

Bei Säugetieren ist die Kopplung zwischen dem zirkadianen und dem Stresssystem unerlässlich, um die physiologische Homöostase unter Ruhebedingungen und als Reaktion auf äußere Reize aufrechtzuerhalten. Beide Systeme reifen während der pränatalen Periode. In dieser Zeitspanne können exogene Faktoren wie Stress oder eine veränderte Photoperiode die Regulation physiologischer Funktionen später im Leben kritisch programmieren. In der Tat zeigen pränatal gestresste Nager Schlafstörungen, erhöhte Änglstlichkeit und depressiv-ähnlich Verhaltensweisen; allesamt Symptome, die mit einer veränderten zirkadianen und stressinduzierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA) -Achsenaktivität assoziiert sind. Dieser pränatale Programmierungsprozess ist auf mütterliche Stresssignale (z.B. Glukokortikoide GCs) zurückzuführen, die den Embryo erreichen und dort die Genregulation durch epigenetische Mechanismen nachhaltig verändern.Interessanterweise konnten wir durch zeitliche Kontrolle der mütterlichen GC-Blutspiegel zeigen, dass der Programmierungs-Effekt von GCs bei Mäusen von der Tageszeit abhängt. Die pränatale Verabreichung von Kortikosteron (CORT) bewirkt einen deutlich veränderten Verhaltensphänotyp bei den Nachkommen, wenn die Mutter zu Beginn der Ruhephase behandelt wird. Andererseits hatte die mütterliche Exposition zu Beginn der aktiven Phase einen sehr geringen Einfluss auf den Phänotyp der Nachkommen. Vordatenpostulieren wir, dass diese zeitabhängige Empfindlichkeit des fetalen Stresssystems für pränatale Programmierung durch ein Zusammenspiel mütterlicher und embryonaler zirkadianer Uhren reguliert wird. Wir werden das oben beschriebene Chrono-Stress (CS)-Paradigma verwenden, um diese Hypothese zu testen. Im ersten Teil des Projekts werden wir die zeitabhängige Programmierung der HPA-Achsen-Regelung, die durch die pränatale Intervention induziert wird, genauer charakterisieren, indem wir die Ergebnisse aus den Verhaltens-Experimenten aus den Vorversuchen durch eine Analyse der HPA-Achsenfunktion von der systemischen zur molekularen Ebene ergänzen mit dem Ziel, gewebespezifische Targets der GC-Programmierung zu identifizieren. Der zweite Projektteil zielt darauf ab, das postulierte zirkadiane Gating der CORT-Programmierung auf Ebene der wichtigsten Zielgene zu charakterisieren. Schließlich werden wir im dritten Teilprojekt untersuchen, wie mütterliche und embryonale Uhren in diesem Prozess interagieren.Während in einige Schritte unternommen wurden, um die Rolle zirkadianer Uhren während der Schwangerschaft besser zu verstehen, ist noch immer wenig über die des embryonalen Uhrensystems selber bekannt und wie mütterliche und embryonale Uhren miteinander interagieren, um den dynamischen und komplexen Prozess der Emrbyonalentwicklung zu koordinieren. Die Ergebnisse dieses Projekts werden die Mechanismen, die den Auswirkungen früher Umweltstörungen auf die Regulation von Physiologie und Verhalten im Laufe des Lebens zugrunde liegen, neu beleuchten.