Zirkadiane Uhren der adrenergen Medulla

Ein Netzwerk aus zellulären zirkadianen Uhren steuert 24-Stunden-Rhythmen in Physiologie und Verhalten und adaptiert den Organismus so an aufgrund der Erdrotation regelmäßig wiederkehrende Veränderungen in den Umweltbedingungen. Auf molekularer Ebene basieren diese Uhren auf sog. Uhrengenen, die über ein System miteinander verschachtelter Rückkopplungsschleifen sich selber, aber auch hunderte gewebsspezifische Uhrenzielgene - und so letztendlich die Zellphysiologie - im 24-Stunden-Rhythmus koordinieren. Die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Stressachse (engl. HPA axis) ist stark zirkadian reguliert mit Hauptaktivität zu Beginn der Aktivitätsphase, d.h. am Morgen im Menschen und am Abend in nokturnalen Nagetieren. Unsere Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass zirkadiane Uhren die Sekretion der Glukokortikoide (GCs) aus der Nebenniere unter Ruhebedingungen als auch nach Stress regulieren. Transplantationsexperimente in Mäusen deuten zudem darauf hin, dass Uhren in der Nebenniere deren Hormonantwort auf externe Stimuli modulieren (engl. gating). Genetische Experimente zeigten allerdings, dass die Uhren in den Zellen des adrenergen Kortex' weder für die zirkadiane noch die Stressregulation der GCs essentiell sind. Dies deutet darauf hin, dass den Uhren in der adrenergen Medulla hierbei eine wichtige Rolle zukommt. Um dies zu testen, werden wir in diesem Projekt Mäuse mit spezifischer genetischer Deletion der adrenomedullären zirkadianen Uhr generieren und auf zirkadiane wie auch stressvermittelte Regulation der HPA-Achse hin untersuchen. Weiterhin wollen wir mithilfe von In-vivo- und Ex-vivo-Ansätzen untersuchen, wie Zellen der Nebennieren-Medulla mit den GC-produzierenden Zellen des Kortex kommunizieren, um so das zirkadiane Gating der Stressantwort zu vermitteln.