Charakterisierung von Plasmazell-Überlebensnischen

Terminal differenzierte B-Zellen, Plasmazellen, sezernieren grosse Mengen Antikörper und vermitteln hierdurch spezifische humorale Immunität, können aber auch an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen beteiligt sein. Es gibt verschiedene Subpopulationen dieser Zellen, die sich in Phänotyp, Homingverhalten und Lebensspanne unterscheiden. Wie wir und andere Gruppen in den letzten Jahren zeigen konnten, wird das Verhalten dieser Zellen wesentlich von spezifischen Differenzierungs- und Überlebensfaktoren bestimmt, die in dem sie umgebenden Mikrokompartment stromaler Zellen produziert werden. Dieses kann als Zelltypspezifische Nische aufgefasst werden. Neuere Studien konnten nun erstmals stromale Nischen verschiedener hämapoetischer Zelltypen im Knochenmark identifizieren. Plasmazell-Nischen werden gleichzeitig von Pre-pro-B Zellen besetzt und zumindest teilweise von VCAM-1+, SDF-1 produzierenden Stromazellen gebildet. Sie finden sich in gesunden Individuen im Knochenmark, können in pathologischen Sitzationen jedoch auch in entzündetem Gewebe oder der Milz lokalisiert sein. Im Rahmen des vorliegendne Projektes wollen wir alle an diesem stromalen Mikrokompartment beteiligten Zelltypen, ihre Funktion und Wechselwirkung im Knochenmark, in der Milz und entzündetem Gewebe von gesunden Mäusen und autoimmunen NZB/W Mäusen charakterisieren und die Entstehung dieser Nischen während der Ontogene untersuchen. Diese Arbeiten sind essentiell für das Verständnis der Biologie spezifischer stromaler Nischen hämapoetischer Zellen.

Langlebige Plasmazellen sind für die Produktion von Gedächtnis-Antikörpern, z.B. nach Impfung verantwortlich. Diese Zellen finden sich normalerweise fast ausschließlich im Knochenmark. Im Verlauf von Autoimmunerkrankungen sind sie auch häufig in der Milz zu finden. Es gibt viele indirekte Hinweise, dass Plasmazellen in diesen Geweben Nischen vorfinden, die ihr Überleben in spezifischer Weise unterstützen. In dieser Arbeit wurden diese Nischen und ihre Funktion näher untersucht. Wir konnten zeigen, dass Plasmzell- Nischen nur in einer begrenzten Anzahl im Knochenmark vorhanden sind. Daher werden nach der Einwanderung von Plasmazellen (z.B. nach Impfung) bereits existierende Gedächtnis-Plasmazellen aus früheren Immunisierungen teilweise verdrängt (Moser et al. Gurr Opin Immunol. 2006; Xinag et al. Nat.lmmunol. 2007). Dies ist ein wichtiger Mechanismus um die im Knochenmark stattfindende Hämatopoiese nicht durch eine Oberhand nehmende Anzahl von Plasmazellen zu gefährden (dies geschieht bei Plasmazell- Tumoren, dem multiplen Myelom). Wir konnten außerdem erstmals den Zelltyp identifizieren, der die Anzahl von Plasmazell-Nischen limitiert. Es handelt sich überraschenderweise um Megakaryozyten, deren eigentliche Hauptaufgabe die Produktion von Thrombozyten ist. Diese Zellen finden sich jedoch auch in direktem Kontakt zu Plasmazellen und produzieren für das Überleben von Plasmazellen wichtige Zytokine. Plasmazellen und Megakaryozyten treffen sich an einer Fibroblasten-artigen Stromazelle, die das Chemokin CXCL12 produziert und damit beide Zelltypen anlockt (Schaumann et al. Mol.Immunol. 2007). Eine CXCL12 produzierende Stromazelle scheint gemeinsam mit jeweils einem Megakaryozyten eine Plasmazell-Nische zu bilden. Diese Nischen sind nicht nur essentiell für das Überleben von Plasmazellen, sie schützen sie außerdem vor Depletion durch Immunsuppressive Therapie. Dies ist insbesondere im Verlauf von Autoimmunerkrankungen relevant, in denen durch Plasmazellen produzierte Autoantikörper zur Erkrankung beitragen. Die Charakterisierung von Plasmazell-Überlebensnischen ermöglicht die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Depletion autoreaktiver Plasmazellen, durch Modulation ihrer Nische.