Cerebello-neokortikale Netzwerkveränderungen bei Dystoniepatienten – Die monogenetische Myoklonus-Dystonie als cerebelläre Modelerkrankung

Dystonie ist charakterisiert durch intermittierende oder anhaltende Muskelkontraktionen, welche zu unwillkürlichen, abnormen Bewegungen und Haltungen führen. Obwohl die Dystonie bereits 1911 als eine organische und teils genetisch determinierte Erkrankung eingeordnet wurde, ist die Pathophysiologie auch heute weiterhin ungeklärt. Dies erschwert die Entwicklung kausaler Therapiemöglichkeiten deutlich. Seit einiger Zeit gibt es jedoch zunehmenden wissenschaftlichen Anhalt dafür, dass es sich bei der Dystonie um eine neuronale Netzwerkerkrankung handelt, bei der multiple Interaktionspartner in unterschiedlicher Intensität und Interaktion zur Krankheitsentstehung beitragen. Dem Cerebellum scheint dabei bei einem Teil der Dystonien eine besondere Rolle zuzukommen. Die Myoklonus-Dystonie aufgrund von Mutationen im Epsilon-Sarkoglykan (SGCE)-Gen kann dabei als eine in vivo Modelerkrankung für eine cerebelläre Dysfunktion fungieren. SGCE wird unter anderem in großem Umfang in den Synapsen der cerebellären Purkinjezellen exprimiert. Neurophysiologische und Bildgebungsstudien unserer und anderer Gruppen legen einen den klinischen Symptomen zugrunde liegenden cerebellären Generator nahe. In dem Projekt dieses Erstantrags möchten wir daher dieses cerebelläre Defizit und seine Einflüsse auf motorische, neokortikale Netzwerke mit Hilfe eines multimodalen Untersuchungsprotokolls detailliert untersuchen. Dabei bedienen wir uns klinischer, behavioraler, bildgebender und neurophysiologischer Untersuchungsmethoden, die miteinander korreliert werden können. Zusätzlich nutzen wir nicht-invasive Hirnstimulation wie die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) um zu analysieren, ob durch die Induktion cerebellärer Plastizität das Purkinjezelldefizit kompensiert werden kann und in welchem Umfang die dadurch veränderte Exzitabilität der cerbello-neocortikalen Faserverbindungen die klinischen, bildgebenden, Verhaltens- und neurophysiologischen Merkmale modifiziert. Durch die so erhaltenen Erkenntnisse erhoffen wir uns, Ursache-Wirkungsbeziehungen und Genotyp-Phänotyp-Neurophysiologie Korrelationen ermitteln zu können, die auf bislang genetisch nicht determinierte Dystonie-Formen übertragen werden können. Außerdem erwarten wir, dass durch die Ergebnisse das Verständnis über die Wirkungsweise cerebellärer nicht-invasiver Hirnstimulation wie der tDCS verbessert wird, was neue Grundlagen zur Entwicklung optimierter Behandlungsstrategien legen kann.