Analyse der endokrinen Regulation des Metabolismus in Mäusen mit einer dominant negativen Mutation im Schilddrüsenhormon-Rezeptor alpha1

Das Krankheitsbitd der Schilddrüsenhormonresistenz {RTH) wird durch Mutationen im Schilddrüsenhormon- Rezeptor ß verursacht. Interessanterweise wurden bis heute keine Patienten mit Mutationen im Rezeptor a1 beschrieben. Um eine Vorstellung von den Folgen einer solchen Mutation zu bekommen, wurden Mäuse mit einer dominant negativen Mutation im Rezeptor cd (TRalDN) generiert. Neben einer starken postnatalen Entwicklungs- und Wachstumsverzögerung und extremer Ängstlichkeit zeigen diese Mäuse einen erhöhten Umsatz an Fett und Kohlenhydraten. Als Folge ist die Nahrungsaufnahme stark gesteigert, dennoch werden TRalDN Mäuse sogar bei einer Diät mit hohem Fettanteil nicht adipös. Leider sind die Interaktionen zwischen Schilddrüsenhormonwirkung und der zentralen Kontrolle des Energiehaushalts wenig charakterisiert. Daher ist das Ziel dieser Studie die genaue Untersuchung des veränderten Metabolismus in TRalDN Mäusen, nicht nur im Fettgewebe, sondern besonders in den hypothalamischen Regulationsschaltkreisen wie dem Leptin-, Insulin- oder Glucose-sensitiven-System sowie der zentralen Thermoregulation. Die Lokalisierung und Charakterisierung der Schnittpunkte zwischen Schilddrüsenhormonwirkung und Energiemetabolismus könnte dazu beitragen, die zu Grunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen und neue Therapieansätze für die Behandlung von RTH, Fettleibigkeit und Typ II Diabetes zu entwickeln.

Die Analyse von Mäusen mit einer Mutation im Schilddrüsenhormonrezeptor α1 hat gezeigt dass Schilddrüsenhormone nicht nur eine Rolle im peripheren Metabolismus spielen, sondern ebenfalls notwendig sind für die Entwicklung der metabolischen Schaltkreise im Gehirn. Ein Defekt dieses Rezeptors führt zu einer zentralen Veränderung, die eine Überstimulation des braunen Fettgewebes durch das sympathische Nervensystem bedingt Das aktivierte Fettgewebe versetzt im Gegenzug den gesamten Körper in einen hypermetabolischen Zustand. Meine Analysen haben aufbauend gezeigt dass diese sympathische Überstimulation spezifisch für das braune Fettgewebe ist und in dieser Form nicht in der Leber oder dem Herz auftritt. Jedoch ist die Anpassung der Herzfrequenz durch das autonome Nervensystem unter besonderen Bedingungen wie Stress oder Temperaturveränderung durch den mutanten Schilddrüsenhormonrezeptor beeinträchtigt Desweiteren konnte gezeigt werden, dass der Defekt im sympathischen Nervensystem bereits während der frühen Embryonalentwicklung angelegt wird, während der Embryo noch auf die Versorgung mit maternalen Schilddrüsenhormonen angewiesen ist. Damit wurde ein neuer Zusammenhang zwischen mütterlicher Endokrinologie und der metabolischen Programmierung der Nachkommen hergestellt. Die Identifikation der beeinträchtigten zentralen Schaltkreise im embryonalen Gehirn erwies sich als schwieriger als geplant. Die klassischen metabolischen Schaltkreise im Hypothalamus zeigten in den mutanten Mäusen überraschenderweise keinerlei Defekte. Eine folgende Mikroarray-basierte Analyse hat jedoch einige interessante Kandidatengene identifiziert die als Mediator zwischen Schilddrüsenhormon und metabolischer Kontrolle durch das Gehirn fungieren könnten. Die genaue Analyse dieser Kandidaten wird zur Zeit durchgeführt. Da bislang keine Mutation im Schilddrüsenhormonrezeptor α1 im Menschen identifiziert werden konnte, wurde im Mausmodell nach biochemischen Markern im Serum gesucht, die eine Identifikation dieser Patienten vereinfachen könnten. Im Rahmen dieser Studie wurde gezeigt, dass die Selenspiegel in den Mutanten verringert sind und ein direkter Zusammenhang zwischen den Selenspiegeln und den Serumkonzentrationen an Schilddrüsenhormonen besteht. Dieser Zusammenhang war bisher nur in umgekehrter Abhängigkeit bekannt, ist aber für die klinische Forschung von zentraler Bedeutung: Patienten mit schweren Krankheiten zeigen ein paralleles Absinken von Schilddrüsenhormon und Selenspiegel. Bislang wurde angenommen, dass der Verlust von Selen ursächlich für das Absinken der Schilddrüsenhormone ist, da Selen für deren Produktion unerlässlich ist. Unsere Studien hingegen zeigen, dass Schilddrüsenhormone ebenfalls für die Aufrechterhaltung der Selenspiegel im Serum notwendig sind. Daraus ergibt sich für dieses Krankheitsbild die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Korrektur beider Parameter für künftige Therapieansätze. Außerdem könnte ein reduzierter Selenspiegel ein gutes Kriterium für das Screening nach Patienten mit einer ähnlichen Mutation im Schilddrüsenhormonrezeptor α1 darstellen.