Die Rolle der Nebenniere in der Synchronisation zirkadianer Rhythmen der Maus.

Zirkadiane Uhren (von Lat. circa diem - ungefähr ein Tag) erlauben die Antizipation im Tagesverlauf rhythmisch wiederkehrender Umweltbedingungen und ermöglichen so eine optimale Adaptation des Organismus an seinen Lebensraum. Ist das zirkadiane System gestört - genetisch oder durch äußere Einflüsse, z.B. bei Jetlag - begünstigt dies die Entwicklung zahlreicher Erkrankungen wie Diabetes, Immunschwäche oder Krebs. Auf molekularer Ebene basieren zirkadiane Uhren auf zellautonomen transkriptionellen Rückkopplungsschleifen von speziellen Uhrengenen/-proteinen. In Säugetieren reguliert ein hierarchisch organisiertes Netzwerk zellulärer Uhren Rhythmen in Physiologie und Verhalten im 24-Stunden-Takt. Eine Zentraluhr im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus rezipiert (Tages-)Lichtinformationen vom Auge und synchronisiert so periphere Oszillatoren in anderen Gehirnregionen und Organen mit der geophysikalischen Zeit (sog. Entrainment). Während die molekularen Grundlagen und physiologischen Effekte zirkadianer Zeitmessung auf zellulärer Ebene recht gut untersucht sind, ist bisher immer noch sehr wenig darüber bekannt, wie die einzelnen zellulären Uhren des Körpers untereinander kommunizieren. Bisher konnte noch kein genereller Tageszeit-Botenstoff identifiziert werden, aber sowohl humorale als auch neuronale Signale scheinen dabei eine Rolle zu spielen. Eigene Vorarbeiten und solche von anderen Gruppen konnten in diesem Zusammenhang zeigen, dass die Nebenniere und die von der Nebennierenuhr regulierten und tagesrhythmisch sezernierten Glucocorticoide dabei eine wichtige Funktion haben könnten. In diesem Projekt sollen mithilfe von transgenen Mausmodellen die Entrainment-Mechanismen der Nebennierenuhr, deren Funktion in der Synchronisation anderer zirkadianer Uhren des Körpers sowie bei der Regulation des Aktivitätsrhythmus untersucht werden. Wir hoffen so neue Ansatzpunkte zu finden für die Behandlung von Krankheiten, die aus einer Störung des zirkadianen Systems resultieren, z.B. bei Jetlag oder Schichtarbeit.

Die Regulation der Glukokortikoid-Stresshormone unterliegt einem ausgeprägten zirkadianen Rhythmus. Dieser wird durch innere, sog. zirkadiane Uhren reguliert. In diesem Projekt haben wir das Zusammenspiel zwischen zirkadianem und Stresssystem mit Fokus auf Rhythmen in der Nebenniere untersucht. Dazu haben wir eine Mauslinie mit spezifischer Deletion der Uhrenfunktion im adrenergen Kortex entwickelt und diese und andere uhrengendefiziente Tiere auf zirkadiane und Stressfunktionen hin untersucht. Insgesamt konnte das Zusammenspiel zwischen zirkadianem und Stresssystem weiter charakterisiert werden. Uhrendefiziente Tiere zeigen eine erhöhte Stressresistenz und verminderte Sekretion von Glukokortikoiden. Diese Stressresistenz scheint Nebennieren-vermittelt; allerdings ist die Uhrenfunktion in der Nebennierenrinde offenbar für diese Funktionen nicht essentiell. Weitere Experimente sind notwendig, um das Zusammenspiel zwischen verschiedenen zellulären Uhren in der Regulation der Glukokortikoid-Sekretion und deren Zielprozesse weiter zu analysieren.